Sclerosi multipla

La sclerosi multipla è una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da infiammazione cronica, demielinizzazione, gliosi e perdita neuronale. Il corso può essere recidivante-remittente o di natura progressiva. 

Le lesioni del SNC si verificano in momenti diversi e in diverse sedi. Per questo motivo, a volte si dice che le lesioni della sclerosi multipla siano “disseminate nel tempo e nello spazio”. 

Il decorso clinico della malattia è piuttosto variabile, che va da una malattia cronica stabile a una malattia in rapida evoluzione e debilitante. Questa attività esamina la fisiopatologia, la presentazione e la diagnosi della SM ed evidenzia il ruolo del team interprofessionale nella sua gestione. 

Patologicamente, gli infiltrati linfocitici perivascolari e i macrofagi producono degradazione delle guaine mieliniche che circondano i neuroni.   

I sintomi neurologici variano e possono includere disturbi della vista, intorpidimento e formicolio, debolezza focale, incontinenza della vescica e dell’intestino e disfunzione cognitiva. 

I sintomi variano a seconda della posizione della lesione. I sintomi clinici caratterizzati da recidive acute in genere si sviluppano prima nei giovani adulti. Segue quindi un corso gradualmente progressivo con invalidità permanente in 10-15 anni. 

Si distinguono sette categorie di SM in base al decorso della malattia:

1. Recidivante remittente (RR): dal 70 all’80% dei pazienti con sclerosi multipla manifesta un esordio iniziale caratterizzato da un decorso recidivante-remittente (RR), dimostrando la seguente presentazione neurologica:
   • sintomi neurologici nuovi o ricorrenti coerenti con la SM;
   • i sintomi durano da 24 a 48 ore;
   • si sviluppano nel corso di giorni o settimane;
2. Primaria progressiva (PP): dal 15 al 20% dei pazienti presenta un graduale peggioramento fin dall’esordio, con assenza di recidive;
3. Secondaria progressiva (SP): è caratterizzata da un deterioramento neurologico più graduale dopo un decorso iniziale RR. Anche le recidive sovrapposte possono essere una caratteristica di questo decorso clinico, sebbene questa non sia una caratteristica obbligatoria;
4. Progressiva recidivante (PR): nel 5% dei pazienti si verifica un graduale deterioramento con recidive sovrapposte;

Le seguenti tre categorie sono talvolta incluse nello spettro:

1. Sindrome clinicamente isolata (CIS): spesso classificata come singolo episodio di demielinizzazione infiammatoria del SNC;
2. Fulminante: caratterizzata da SM grave con recidive multiple e rapida progressione verso la disabilità;
3. Benigno: decorso clinico caratterizzato da una disabilità generale lieve o senza disabilità. Le recidive sono rare. 

Le recidive spesso guariscono parzialmente o completamente nel corso di settimane e mesi e spesso senza trattamenti. Nel corso del tempo, i sintomi residui delle recidive senza recupero completo si accumulano e contribuiscono alla disabilità generale. La diagnosi di RR SM viene fatta con almeno due eventi infiammatori del SNC. 

Sebbene siano stati usati diversi criteri diagnostici per la SM, il principio generale della diagnosi del corso RR ha comportato la creazione di episodi separati in “tempo e spazio”. 

Ciò significa che gli episodi devono essere separati nel tempo e interessare diverse sedi del SNC. Fare la diagnosi di SM rapidamente consente l’istituzione precoce ed efficace della terapia modificante la malattia. Il trattamento mira a ridurre le recidive e l’attività della risonanza magnetica. La terapia a lungo termine mira a ridurre il rischio di invalidità permanente.

Sclerosi multipla: cause

Le cause scatenanti della SM sono sconosciute. I fattori coinvolti nella patogenesi si raggruppano ampiamente in tre categorie:

• Fattori immunitari
• Fattori ambientali
• Genetica

La disimmunità, con un attacco autoimmune al sistema nervoso centrale, è la principale eziologia ipotizzata della SM. Sebbene ci siano vari meccanismi ipotetici proposti, il postulato meccanismo “out-side-in” coinvolge le cellule T proinfiammatorie CD4+. I ricercatori ipotizzano che un antigene sconosciuto inneschi e attivi sia Th1 che Th17, portando all’attaccamento dell’endotelio del SNC, all’attraversamento della barriera emato-encefalica e al successivo attacco immunitario attraverso la reattività crociata. L’ipotesi “inside-out” suggerisce un’anomalia intrinseca del sistema nervoso centrale che innesca e provoca un danno tissutale mediato dall’infiammazione.  

I fattori ambientali, inclusi i gradienti latitudinali in diversi paesi, sono stati fenomeni ben studiati.  La carenza di vitamina D è stata considerata una possibile eziologia per la nota predisposizione della popolazione colpita alle latitudini più elevate.  Anche diverse infezioni, tra cui il virus Epstein Barr (EBV), possono incidere. Ci sono probabilmente interazioni complesse tra vari fattori ambientali con la genetica del paziente e la comprensione di questi percorsi è un’area di ricerca in corso.

C’è un alto rischio di SM nei pazienti con parenti biologici con SM. Può essere ereditaria,infatti, l’ereditabilità è stimata tra il 35 e il 75%. I gemelli monozigoti hanno un tasso di concordanza dal 20 al 30%, mentre i gemelli dizigoti hanno un tasso di concordanza del 5%. C’è una concordanza del 2% tra genitori e figli, e questo è ancora un rischio da 10 a 20 volte più alto rispetto alla popolazione generale. L’antigene leucocitario umano (HLA) DRB1*1501 ha una forte correlazione con la sclerosi multipla ed è uno degli alleli più studiati relativi al legame della SM.  Ad oggi, non esiste una forma mendeliana definita di occorrenza genetica e le implicazioni indicano numerosi geni.  

Fisiopatologia 

La fisiopatologia della SM è limitata al SNC primario. Due processi fondamentali costituiscono il processo patologico generale osservato nei pazienti con SM:

• Infiammazione focale con conseguente placche macroscopiche e lesioni alla barriera emato-encefalica (BBB);
• Neuro degenerazione con lesioni microscopiche che coinvolgono diversi componenti del SNC tra cui assoni, neuroni e sinapsi.

Insieme, questi due processi primari provocano lesioni macroscopiche e microscopiche. Le lesioni denominate placche si verificano a ondate durante il decorso della malattia e derivano da infiammazione focale. Le placche di SM si concentrano prevalentemente intorno a piccole vene e venule e mostrano margini netti. La perdita di mielina, l’edema e la lesione assonale sono i componenti principali della patologia della placca. L’interruzione della BBB durante l’infiammazione della placca attiva corrisponde al miglioramento osservato alla risonanza magnetica. Nel corso del tempo, il processo infiammatorio si attenua, causando una cicatrice astrocitica.

Le lesioni microscopiche della SM mostrano un infiltrato mononucleare con bracciale perivenulare e infiltrazione di sostanza bianca circostante. I monociti e i macrofagi, che rappresentano l’immunità innata, stimolano la migrazione delle cellule T attraverso la BBB. Il risultato netto complessivo è una lesione alla BBB e l’ingresso di cellule immunitarie sistemiche. L’attivazione della microglia, le principali cellule presentanti l’antigene del SNC primario, spesso precede l’ingresso cellulare. La lesione del SNC provoca l’inizio di attività citotossiche della microglia con il rilascio di protossido di azoto e altri radicali superossido. Recentemente, c’è stata una maggiore comprensione del ruolo critico delle cellule B e della produzione di anticorpi nella patogenesi della SM. Sono stati notati follicoli a cellule B nelle meningi dei pazienti con SM, con un’associazione con SM ad esordio precoce. 

Sclerosi multipla: sintomi e segni

La SM si presenta con un’ampia gamma di sintomi che riflettono le lesioni multifocali del SNC. La gravità e l’ampia gamma di sintomi riflettono il carico della lesione, la posizione e il grado di lesione tissutale. I sintomi spesso non riflettono l’evidenza della risonanza magnetica di placche attive date meccanismi di riparazione e plasticità neurale coinvolte nel danno tissutale.

Le manifestazioni cliniche tipiche osservate nella storia includono:

• Sintomo della visione: include perdita della vista (monoculare o omonima), visione doppia, sintomi relativi alla neurite ottica;
• Sintomi vestibolari: vertigini, squilibrio dell’andatura;
• Disfunzione bulbare: disartria, disfagia;
• Motore: debolezza, tremore, spasticità, affaticamento;
• Sensoriale: perdita di sensibilità, parestesie, disestesie;
• Sintomi urinari e intestinali: incontinenza, ritenzione, urgenza, stitichezza, diarrea, reflusso;
• Sintomi cognitivi: compromissione della memoria, compromissione delle funzioni esecutive, difficoltà di concentrazione;
• Sintomi psichiatrici: depressione, ansia.

Il decorso RR della SM è osservato nella maggior parte dei pazienti ed è caratterizzato da esacerbazione e recidive dei sintomi neurologici, con stabilità tra gli episodi. Le seguenti caratteristiche caratterizzano generalmente il decorso RR della SM:

• Sintomi neurologici nuovi o ricorrenti;
• I sintomi si sviluppano nel corso di giorni e settimane;
• Sintomi che durano da 24 a 48 ore.

I sintomi delle recidive spesso si risolvono, tuttavia nel tempo si accumulano sintomi residui relativi a episodi di esacerbazione. Questo accumulo di sintomi, generalmente dopo 10-15 anni, si traduce in disabilità a lungo termine nel tempo. Le manifestazioni neurologiche sono eterogenee per gravità e grado di recupero. Il decorso secondario-progressivo (SP) è spesso osservato nei pazienti con RR dopo 10-15 anni di insorgenza ed è caratterizzato da un peggioramento più graduale dei sintomi iniziali con progressione continua con o senza recidive sovrapposte. Una piccola percentuale di pazienti dimostra un graduale peggioramento della disabilità dall’insorgenza della malattia, descritta come il decorso progressivo primario (PP) della SM. Mielopatia, sintomi cognitivi e sintomi visivi sono più frequentemente le manifestazioni cliniche in questo decorso clinico.

L’esame fisico rispecchia la valutazione della storia del paziente di malattia presente e include

Esame della vista:

• Valutazione della neurite ottica, che si manifesta classicamente come perdita subacuta della visione centrale monoculare; Anche il dolore sul movimento degli occhi è classicamente notato.
• Difficoltà con adduzione nello sguardo laterale che suggerisce oftalmoplegia internucleare (INO)
• Nistagmo
• Diplopia
• Perdita dell’udito
• Dolore facciale

Esame neuromuscolare/neurologico:

• Mielite trasversa parziale tipicamente unilaterale o bilaterale caratterizzata da disturbi sensoriali;
• Sintomi del tronco cerebrale che coinvolgono classicamente diplopia, disfagia, disartria e atassia;
• Segno di Lermitte; Spesso descritto come una sensazione di shock che si verifica con la flessione del collo;
• Iperreflessia;
• Tremore;
• Spasmi muscolari, nonché contrazioni muscolari involontarie;
• Debolezza.

Esame urogenitale:

• Incontinenza urinaria/ritenzione (valutazione del volume residuo della vescica);
• Disfunzione erettile (test notturno del timbro di tumescenza del pene se indicato).

Valutazione e diagnosi

La diagnosi viene effettuata con il supporto di uno specialista neurologo soppesando la storia e gli studi fisici, risonanza magnetica, potenziali evocati e valutazione del liquido cefalo rachidiano/ sangue ed escludendo altre cause dei sintomi del paziente. 

Clinicamente una diagnosi può essere fatta con evidenza di due o più recidive: questo è possibile attraverso l’evidenza clinica oggettiva di due o più lesioni o l’evidenza clinica oggettiva di una lesione con evidenza storica affidabile di una precedente recidiva. La disseminazione nello spazio (DIS) e la diffusione nel tempo (DIT) sono due tratti distintivi della diagnosi accurata della SM. La DIS viene valutata utilizzando informazioni provenienti dalla storia e dalla comprensione fisica nel determinare la posizione del coinvolgimento del SNC. La risonanza magnetica e i potenziali evocati hanno un ruolo vitale nello stabilire anche la DIS. IL DIT viene stabilito tracciando il decorso della malattia con una storia approfondita e documentando la presenza di esacerbazioni multiple. I criteri McDonald del 2010 hanno determinato che la DIT può essere dimostrata da nuove lesioni su una risonanza magnetica di follow-up rispetto a una scansione basale. La DIS è stabilita osservando almeno una lesione T2 in due dei quattro seguenti siti del SNC: midollo spinale, regioni infratentoriali, iuxtacorticali e periventricolari. Le revisioni dei criteri McDonald del 2017 hanno aumentato la sensibilità della diagnosi introducendo bande oligoclonali nell’analisi del liquido cerebrospinale come marcatore per stabilire il DIT. Le lesioni sintomatiche sono state incluse anche come parametro per stabilire DIT e DIS e le lesioni corticali per dimostrare DIS. 

I potenziali evocati sono utili per dimostrare una conduzione rallentata indicativa di un coinvolgimento subclinico. Da notare che questi risultati sono spesso asimmetrici. La risonanza magnetica, il liquido cerebrospinale e gli studi del sangue sono essenziali per escludere altre eziologie. Tutti i pazienti devono ottenere una risonanza magnetica quando possibile. In tutti i pazienti devono essere ottenuti anche studi ematici specifici per includere CBC, TSH, vitamina B12, velocità di sedimentazione e ANA.

Sclerosi multipla: cure

Le terapie modificanti la malattia sono il cardine del trattamento della SM recidivante-remittente. Farmaci quali Glatiramer acetato, dimetilfumarato, fingolimod, preparazioni di interferone-beta, natalizumab e mitoxantrone sono alcune delle principali terapie modificanti la malattia disponibili. Il trattamento precoce dovrebbe iniziare dopo aver stabilito una diagnosi di SM. L’obiettivo a breve termine include una riduzione dell’attività della lesione MRI. Gli obiettivi a lungo termine includono la prevenzione della SM secondaria progressiva. I problemi principali dopo l’inizio della terapia includono la compliance del paziente e il monitoraggio della tossicità del farmaco.

I pazienti con SM secondariamente progressiva, SM progressiva-recidivante e SM primaria progressiva sembrano rappresentare principalmente processi neurodegenerativi. Le terapie modificanti la malattia sono, quindi, meno efficaci e il trattamento con queste terapie ha spaziato da un possibile beneficio a uno scarso effetto sulla progressione della malattia. I pazienti giovani con una breve durata di progressione sembrano trarre il massimo beneficio.

I seguenti principi evidenziano il trattamento delle recidive acute:

• Trattamento di un possibile processo sottostante che potrebbe aver innescato una ricaduta (come un’infezione o uno squilibrio metabolico);
• Trattamento sintomatico basato su specifici sintomi neurologici;
• Un breve ciclo di corticosteroidi per aiutare nel recupero;
• Riabilitazione con coinvolgimento della terapia fisica e occupazionale.

Sclerosi multipla: aspettative di vita e prognosi

La prognosi e la gravità della malattia variano tra i pazienti. La condizione è spesso lieve all’inizio della malattia e peggiora con il passare del tempo. 

I fattori che suggeriscono una prognosi peggiore includono:

• Uomini
• Corso progressivo
• Principalmente sintomi piramidali o cerebellari
• Ricadute più frequenti
• Recupero minimo tra le recidive
• Esordio multifocale
• Alto tasso di recidiva precoce
• Grande carico di lesioni e atrofia cerebrale alla risonanza magnetica.

I fattori che suggeriscono una diagnosi favorevole includono:

• Donne
• Corso recidivante
• Recidive lievi
• Buon recupero tra le esacerbazioni
• Principalmente sintomi sensoriali
• Lungo intervallo tra la prima e la seconda recidiva
• Basso carico di lesione alla risonanza magnetica
• Presentazione della neurite ottica
• Recupero completo dalle esacerbazioni.

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