La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come “malattia di Lou Gehrig”, è una malattia neurodegenerativa dei motoneuroni. Nessuna singola eziologia è stata dimostrata; piuttosto, è stato dimostrato che più percorsi (sia ereditabili che sporadici) si traducono in entità patologiche inconfondibilmente simili. La SLA colpisce necessariamente sia i motoneuroni superiori che quelli inferiori con modelli variabili di insorgenza, più comunemente iniziando con segni di degenerazione dei motoneuroni inferiori all’interno degli arti prossimali. Poiché è una malattia progressiva, alla fine porterà alla paralisi e, inevitabilmente, alla morte. Non esiste una cura per la SLA; tuttavia, più farmaci e interventi possono ridurre i sintomi e prolungare la vita, a volte fino a 10 o più anni.
Cause della SLA
Anche se sono stati proposti molti potenziali meccanismi, un’eziologia precisa e unica della sclerosi laterale amiotrofica sporadica non è ancora provata. Questi meccanismi includono l’elaborazione alterata dell’RNA che porta all’auto aggregazione simile al prione, alle mutazioni del superossido dismutasi di tipo 1 SOD1 che portano alla tossicità dei radicali liberi, risposte infiammatorie a cascata e concentrazioni eccessive di glutammato, tra gli altri. L’entità più rara della SLA familiare ha numerosi meccanismi genetici, più frequentemente l’espansione ripetuta del gene C9ORF72 e varie mutazioni del gene SOD1. La proteina SOD1 mutata si piega e forma aggregati, portando a lesioni cellulari e infine all’apoptosi. Entrambe le aberrazioni genetiche sono ereditate in un modello dominante principalmente autosomiale. In definitiva, piuttosto che una singola causa unificante, la SLA è un’entità clinica eziologicamente diversa, che è il risultato di una moltitudine di potenziali separate aberrazioni precedenti.
Epidemiologia
Delle due forme di sclerosi laterale amiotrofica, il 90-95% dei casi è sporadico, il resto è familiare. Negli Stati Uniti, la prevalenza della malattia è stimata in 5,2 per 100.000. L’incidenza mondiale è di circa 1,6 casi per 100.000 persone all’anno, con tassi simili dimostrati negli Stati Uniti. Per la SLA sporadica, sono stati dimostrati rapporti di incidenza maschio-femmina che vanno da 1,3 a 1,5. Si nota anche un aumento dell’incidenza con l’aumento dell’età, in particolare dopo i 40 anni di età. A livello globale, una maggiore incidenza è associata all’etnia bianca. Gli unici fattori di rischio stabiliti per la SLA sono l’età e la storia familiare; tuttavia, un numero crescente di prove suggerisce che anche il fumo di sigaretta può essere un fattore di rischio.
Fisiopatologia
La patologia della sclerosi laterale amiotrofica è caratterizzata dalla degenerazione e dalla gliosi degli assoni all’interno delle colonne anteriori e laterali del midollo spinale. Anche i motoneuroni all’interno delle corna anteriori del midollo spinale e le cellule di Betz all’interno della corteccia motoria vengono persi. Unico per la sclerosi laterale amiotrofica, i corpi di Bunina sono inclusioni eosinofile visibili nelle cellule motorie colpite in molti casi. Le inclusioni intracellulari TDP-43 sono presenti nella maggior parte dei casi, fornendo un legame patologico tra SLA e demenza frontotemporale (FTD), in cui si trovano anche.
Anamnesi ed esame fisico
La caratteristica più distintiva della sclerosi laterale amiotrofica è la coesistenza di segni e sintomi del motoneurone superiore e inferiore. I risultati del motoneurone superiore (UMN) includono iperreflessia e spasticità, i risultati del motoneurone inferiore (LMN) includono atrofia muscolare e fascicolazioni. La debolezza può essere attribuita a UMN o LMN. Ci sono diversi fenotipi che determinano il modello dei sintomi e dei segni sopra menzionati, oltre ad avere un significato prognostico:
- La SLA (LO) che insorge negli arti è il tipo predominante, che si presenta nel 70% dei pazienti. Di solito inizia prossimalmente e spesso simmetricamente, poi progredisce distalmente fino a un punto in cui la funzione degli arti superiori è gravemente compromessa. I pazienti hanno un tasso più lento di progressione al coinvolgimento di altri segmenti del corpo e debolezza muscolare respiratoria.
- La SLA di insorgenza bulbare rappresenta il 25% dei pazienti ed è caratterizzata dal coinvolgimento UMN e LMN dei nervi cranici, di solito manifestandosi come difficoltà di linguaggio e disfagia seguite da coinvolgimento degli arti nelle fasi successive.
- Anche se dibattuto, alcuni esperti ritengono che l’atrofia muscolare progressiva (PMA) rappresenti una forma di SLA. La malattia è progressiva, inizialmente coinvolge esclusivamente la LMN. Molti pazienti sviluppano sintomi e segni clinici della malattia UMN, a quel punto viene chiamata SLA a insita del motoneurone inferiore. È interessante notare che, anche in quei pazienti che non mostrano mai evidenza clinica di coinvolgimento UMN, il coinvolgimento del tratto corticospinale viene rilevato all’autopsia fino al 50%- 66% dei pazienti con una diagnosi ante mortem di PMA.
- La sclerosi laterale primaria (PLS) è un disturbo della malattia UMN inizialmente esclusiva. Questi pazienti hanno una progressione più lenta, mancanza di perdita di peso e sintomi/segni LMN nei primi quattro anni della malattia. La maggior parte alla fine li svilupperà, tuttavia, e a questo punto è conosciuta come SLA dominante nel motoneurone superiore. Questi pazienti hanno una prognosi migliore rispetto ai pazienti tipici con SLA, ma peggiore rispetto ai pazienti con PLS.
- Se ci sono ulteriori sintomi/segni oltre alla malattia LMN e UMN, come demenza (per lo più frontotemporale), disfunzione extrapiramidale, autonomica, disturbo della motilità oculare e/o perdita sensoriale, questi pazienti sono considerati affetti da sindrome ALS-plus.
FTD, in particolare, ha una coincidenza significativa con la SLA, con circa il 15% dei pazienti con SLA che dimostrano criteri per la FTD. Molti pazienti (circa dal 30% al 50%) con diagnosi di SLA svilupperanno vari gradi di deterioramento cognitivo. Sebbene la demenza non sia evidente, i pazienti possono sperimentare cambiamenti legati alla funzione esecutiva e alla fluidità, nonché cambiamenti comportamentali come l’apatia e la disinibizione.
La progressione della SLA è di solito lineare, senza remissioni o esacerbazioni. Mentre il tasso di progressione varia tra gli individui, il modello di progressione è relativamente prevedibile. Il modello più comune nei pazienti con esordio unilaterale degli arti (di nuovo, la forma predominante) progredisce per includere l’arto controlaterale; quindi, l’altra estremità ipsilaterale (cioè la gamba se la debolezza iniziale era nel braccio), seguita dall’altra estremità controlaterale, prima di colpire infine i muscoli bulbari.
Valutazione
Un insieme ampiamente accettato di criteri clinici per la diagnosi affidabile della sclerosi laterale amiotrofica è il criterio El Escorial rivisto. Più recentemente aggiornati nel 1998, i criteri riguardano sia risultati specifici che devono essere presenti che altri che devono essere assenti. La diagnosi richiede la prova della degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori, insieme alla progressiva diffusione di sintomi o segni. Inoltre, non ci possono essere prove (elettrofisiologiche, patologiche o radiologiche) di altri processi patologici che possano causare i suddetti segni e sintomi. Esempi di segni di neuroni motori inferiori includono debolezza, atrofia muscolare e fascicolazione, mentre il clono e la diffusione patologica dei riflessi sono segni del motoneurone superiore.
In particolare, i criteri El Escorial rivisti affermano che la diagnosi di SLA richiede la presenza di:
- Evidenza clinica, elettrofisica o neuropatologica di degenerazione del motoneurone inferiore,
- Evidenza clinica, elettrofisica o neuropatologica di degenerazione del motoneurone superiore,
- Evidenza di diffusione progressiva di sintomi o segni all’interno di una regione o in altre regioni,
In combinazione con l’assenza di:
- Prove elettrofisiologiche o patologiche di altri processi patologici che potrebbero spiegare la degenerazione del motoneurone del paziente,
- Prove di neuroimaging di altre malattie che potrebbero spiegare i segni clinici ed elettrofisiologici osservati.
Mentre la diagnosi di SLA è stata storicamente principalmente clinica, gli studi elettrodiagnostici possono supportare ulteriormente la diagnosi se il quadro clinico non è chiaro. L’elettromiografia (EMG) è utile per rilevare i risultati della denervazione acuta (fibrillazione e onde acute positive), denervazione cronica (potenziali d’azione dell’unità motoria complessa di lunga durata [MUAP]) e reinnervazione cronica (MUAP di grande ampiezza). Gli studi di conduzione nervosa mostreranno normali potenziali di azione sensoriale.
I criteri di Awaji includono anche i potenziali di fascicolazione come prova di denervazione acuta, insieme ai segni elettrodiagnostici precedentemente stabiliti, alla fibrillazione e alle onde acute. Inoltre, l’evidenza elettrodiagnostica è considerata di pari peso ai risultati dell’esame clinico dell’anomalia del motoneurone inferiore. Questi cambiamenti aumentano la sensibilità preservando la specificità dai criteri El Escorial rivisti.
La Federazione Mondiale di Neurologia (WFN) ha anche stabilito categorie che aiutano nella descrizione della SLA. Sono i seguenti:
- SLA clinicamente definita: segni UMN e LMN in almeno 3 segmenti del corpo.
- SLA clinicamente probabile: segni UMN e LMN in almeno 2 segmenti del corpo con alcuni segni UMN in un segmento sopra i segni LMN.
- SLA clinicamente probabile e supportata in laboratorio: segni UMN e LMN in 1 segmento o segni UMN in 1 regione accoppiati con segni LMN da EMG in almeno due arti.
- SLA clinicamente possibile: segni UMN e LMN in 1 segmento corporeo, segni UMN da soli in almeno 2 segmenti o segni LMN in segmenti sopra i segni UMN.
- SLA clinicamente sospetta: sindrome LMN pura con altre cause di malattia LMN adeguatamente escluse.
Né i criteri El Escorial né i criteri Awaji includono risultati radiologici specifici nei loro modelli diagnostici. Pertanto, mentre il ruolo della radiologia nella valutazione della SLA è principalmente l’esclusione di altre possibili eziologie del quadro clinico di un paziente, alcuni sottili risultati di imaging sono stati associati alla malattia motoria superiore trovata nella SLA. Il neuroimaging della SLA si basa esclusivamente sulla risonanza magnetica (MRI). Gli studi hanno mostrato che i pazienti con SLA dimostrano l’accumulo di ferro all’interno del giro precentrale. Di conseguenza, nell’imaging ponderato per suscettibilità, il segnale diminuito è visibile attraverso il giro precentrale, che è noto come “segno della banda motoria”. Sulla risonanza magnetica convenzionale, la diminuzione dell’intensità del segnale all’interno della corteccia motoria sulle immagini ponderate T2 è stata associata alla SLA e può essere utilizzata per supportare la diagnosi. Inoltre, lesioni ben definite di maggiore intensità del segnale possono essere visibili all’interno del tratto corticospinale su T2WI.
I risultati indicativi della malattia neuronale motoria superiore sono stati anche chiariti utilizzando tecniche avanzate di risonanza magnetica come la spettroscopia e l’imaging tensoriale di diffusione (DTI). La spettroscopia RM può rilevare e quantificare le concentrazioni chimiche, in particolare di N-acetil aspartato (NAA), colina e creatina all’interno dei tessuti raffigurati. Diversi studi hanno dimostrato una diminuzione delle quantità assolute e relative di NAA nei pazienti con SLA.
Una volta stabilita la diagnosi, i test genetici sono incoraggiati, in particolare per i genotipi SOD1 e C9ORF72, a causa delle terapie emergenti specifiche del genotipo negli studi clinici. Per i pazienti che hanno una storia familiare della malattia autosomica dominante, i test genetici possono essere utilizzati sia come strumento di screening che per fornire informazioni prognostiche. Per i pazienti che hanno una storia familiare di eredità poco chiara, i test genetici possono essere utili per chiarire la penetrazione ridotta o quando le informazioni sui membri della famiglia sono limitate.
Trattamento e gestione
Sfortunatamente, la gestione sintomatica è il trattamento principale nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica e si raccomanda che il loro team di assistenza sia interprofessionale, con operatori sanitari di neurologia, terapia fisica, terapia occupazionale, terapia respiratoria, dieta, lavoro sociale e infermieristica.
I pazienti con SLA soffrono comunemente di insufficienza respiratoria cronica a causa della debolezza dei muscoli diaframmatico e intercostale. Poiché questa debolezza è progressiva, si raccomanda di avere una gestione precoce e attenta della respirazione e le opzioni future come la tracheostomia, il supporto ventilatorio cronico e la ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIV). Questa discussione dovrebbe essere continua, poiché ci si aspetta che i pazienti cambino opinione durante la loro malattia. La ventilazione non invasiva è considerata quando l’ortopnea, l’ipossia notturna o una capacità vitale forzata (FVC) <50% è presente. La ventilazione invasiva è considerata quando la NIV non è tollerata o quando il paziente rimane ipossico nonostante la NIV. È anche importante offrire informazioni appropriate sulla SLA in stadio terminale quando iniziano la dispnea e l’ipoventilazione notturna, o quando la capacità vitale (VC) <50% dei valori previsti. I pazienti dovrebbero essere informati delle opzioni palliative per il controllo dei sintomi come ansiolitici, oppiacei e/o sedazione, poiché i timori di “soffocamento” sono comuni. I pazienti di solito diventano sintomatici quando VC <50%. Quando il VS raggiunge <25% al 30%, c’è un alto rischio di insufficienza respiratoria o morte improvvisa. L’ipossia è un risultato tardivo su cui i medici non dovrebbero fare affidamento per prevedere la necessità di supporto respiratorio.
Il progressivo indebolimento dei muscoli della masticazione e della deglutizione provoca disfagia, che dovrebbe essere gestita inizialmente con modifiche alla dieta. Poiché la perdita di peso (in particolare entro i primi due anni dopo la diagnosi) è associata a una prognosi peggiore, l’enfasi dovrebbe essere posta sull’assunzione di cibi caloricamente densi e bevande nutrizionali supplementari. Man mano che la disfagia peggiora, i rischi di aspirazione e perdita di peso aumentano. Numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia della nutrizione enterale tramite gastrostomia percutanea e dovrebbe essere considerata nei pazienti con ridotta assunzione orale. Tuttavia, poiché non vi sono prove significative per quanto riguarda l’impatto del posizionamento del tubo di gastrostomia (G-tube) sulla qualità della vita, dovrebbe essere una discussione e una decisione individualizzata. Se il paziente decide di far posizionare un tubo G, deve essere fatto prima che il VC diventi valore previsto <50% per evitare un aumento della morbilità con la procedura stessa.
Con il progredire della malattia, ci sarà un aumento della disartria e l’eventuale impossibilità di comunicazione. Poiché questo può essere frustrante per i pazienti, con benefici limitati che si trovano nella logopedia, il paziente dovrebbe scegliere un metodo di comunicazione alternativo appropriato (scrittura, schede alfabetiche, dispositivi di comunicazione elettronici assistivi).
Gli spasmi muscolari frequenti e dolorosi possono essere trattati con mexiletina, che è stata ben tollerata e ha dimostrato una buona risposta sintomatica alla dose di 150 mg BID. in un piccolo studio campione. Altre opzioni sono levetiracetam e con meno efficacia gabapentin, baclofen e tizanidina. Gli ultimi due dei quali hanno dimostrato efficacia nella gestione della spasticità. Quando la terapia orale non è efficace o ben tollerata, possono essere utili iniezioni di tossina botulinica nei muscoli spastici. Poiché la debolezza e il declino funzionale progrediscono inevitabilmente, ai pazienti dovrebbero essere forniti dispositivi di assistenza (canne, ortesi, stampelle e infine sedie a rotelle), poggiatesta rimovibili in quelli con debolezza del collo, utensili specializzati e supporti, e infine un materasso che allevia la pressione con frequenti riposizionamenti per prevenire le ulcere da pressione.
La scialorrea è molto comune e può essere trattata con atropina (0,4 mg q4-6h), iosciamina, amitriptilina (da 10 a 150 mg QHS), glicopirrolato (1 mg TID), iniezioni di tossina botulinica nelle ghiandole salivari e persino radioterapia a basso dosaggio in quelli con sintomi refrattari.
Si pensa che il riluzolo (50 mg al secondo) riduca l’eccitotossicità indotta dal glutammato ed è l’unico farmaco che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza complessiva (74% contro il 58% di placebo a 12 mesi) e la sopravvivenza senza tracheostomia (57% contro il 50% a 18 mesi) in due studi randomizzati multicentrici condotti alla fine degli anni ’90. Simile a questi criteri di esclusione degli studi, le linee guida AAN hanno raccomandato di utilizzarlo in pazienti con SLA definita o probabile da criteri El Escorial in cui sono state escluse altre cause di atrofia muscolare progressiva, i sintomi sono stati presenti meno di 5 anni, VC >60% del previsto e che non hanno una tracheostomia. Il parere degli esperti ha anche suggerito un potenziale beneficio nei pazienti che non soddisfano questi criteri, in particolare limitato alla prevenzione dell’aspirazione. Dagli studi originali, più studi di classe I hanno mostrato un effetto modesto con una sopravvivenza prolungata di 2-3 mesi e molti altri studi di classe inferiore hanno dimostrato che il riluzolo potrebbe essere associato a una sopravvivenza prolungata da 6 a 21 mesi. Nel complesso, è considerato un farmaco sicuro e le linee guida AAN raccomandano di offrirlo ai pazienti. È importante notare che l’eliminazione del riluzolo sarà influenzata dagli inibitori del CYP1A2 come la caffeina e la teofillina. L’aumento delle transaminasi è previsto in circa il 50% dei pazienti e si raccomanda di monitorare le transaminasi mensilmente per i primi tre mesi e ogni tre mesi successivi.
Il dolore è un sintomo comunemente riportato dei pazienti con SLA, derivante da numerose cause tra cui crampi muscolari, spasticità e come risultato della diminuzione della mobilità. La spasticità dovrebbe essere trattata in modo specifico, come descritto sopra. I dispositivi di assistenza come materassi speciali, cuscini e sedie a rotelle possono aiutare a prevenire il dolore. In definitiva, molti pazienti richiedono analgesici non oppioidi e farmaci antinfiammatori, e quando questi falliscono, gli oppioidi diventano il pilastro del trattamento del dolore.
La depressione ha un effetto significativo sulla qualità della vita nei pazienti con SLA e gli studi hanno dimostrato che il trattamento può migliorare la qualità della vita. Mentre nessuno studio controllato ha valutato il trattamento della depressione nei pazienti con SLA, l’amitriptilina è comunemente usata in quanto può anche trattare altri sintomi come insonnia, scialorrea e influenza pseudobulbare.
La questione dell’assistenza end-of-life e delle direttive avanzate dovrebbe essere iniziata subito dopo la diagnosi. Una delle discussioni più importanti ruota attorno al posizionamento della tracheostomia e alla ventilazione meccanica. A causa dell’aumento del carico del caregiver e dei significativi costi associati, pochissimi pazienti con SLA negli Stati Uniti (meno del 10%) optano per la ventilazione invasiva. L’assistenza in hospice può fornire molte risorse che non sono disponibili, o così facilmente disponibili in casa e può aumentare la probabilità di una morte pacifica. La dispnea e l’ansia sono due disturbi comuni che possono essere trattati rispettivamente con morfina e lorazepam o diazepam.
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